Estudian como las bacterias podrían dar lugar a nuevos antibióticos
Conocer cómo las bacterias eliminan la basura podría dar lugar a nuevos antibióticos
Un equipo de colaboración de científicos, incluyendo el bioquímico Peter Chien de la Universidad de Massachusetts Amherst ha reconstruido cómo las bacterias controlan estrechamente el crecimiento y la división, un proceso conocido como el ciclo celular, destruyendo específicamente proteínas clave a través de la degradación de proteínas regulado.
La degradación de proteínas regulado utiliza enzimas específicas llamadas proteasas dependientes de la energía selectiva destruyen ciertos objetivos. Dado que la degradación regulada de proteínas es crítica para la virulencia y la invasión bacteriana, la comprensión de cómo estas proteasas funcionan para ayudar a descubrir las vías que puede ser objetivo de nuevos antibióticos.
Todos los organismos utilizan la degradación de proteínas específicas controladas para alterar el comportamiento celular en respuesta a estímulos internos o externos, dice Chien, profesor asistente de bioquímica y biología molecular. Y, un proceso que tiene que suceder como fiable y estable como la división celular también tiene que ser lo suficientemente flexible como para permitir que el organismo crezca y responder a su entorno en constante cambio. Pero poco se sabe sobre los mecanismos moleculares de cómo las células frente a estos retos.
Este trabajo, realizado en colaboración con Kathleen Ryan y sus colegas de la Universidad de California, Berkeley, fue apoyado por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de los NIH. Resultados aparecieron esta semana en una edición temprana en línea de Proceedings de la Academia Nacional de Ciencias .
Proteasas dependientes de energía pueden ser pensadas como pequeñas máquinas a nivel molecular. Al eliminar selectivamente y destruir proteínas clave en momentos precisos durante la división celular, que se hacen cargo de cuándo, y en qué porcentaje, una célula crece y se divide. Se encuentran en todos los reinos de la vida, pero son especialmente importantes en bacterias, donde ayudan a las células a superar condiciones de estrés tales como un ataque por el tratamiento antibiótico.
“Cuando el entorno se convierte en perjudicial, estas proteasas se dirigen selectivamente a determinadas proteínas para detener la división celular por lo que las bacterias pueden llegar a centrarse en la reparación hasta que la tensión ha terminado”, explica Chien. “La comprensión de cómo las bacterias utilizan estas máquinas a nivel celular y molecular podría revelar vías para el descubrimiento de nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades infecciosas.”
Los investigadores se centraron en la Crescentus Caulobacter bacteria. El ciclo celular de esta bacteria está controlada por la destrucción de proteínas clave tales como el factor de transcripción esencial conocido como CtrA, pero hasta ahora no ha estado claro cómo esto funcionó realmente a nivel molecular. Los investigadores han sabido por más de 20 años que uno de los factores importantes para esta destrucción de proteínas es un ClpXP proteasa dependiente de energía.
Pero ClpXP está siempre presente a través del ciclo celular bacteriano, rompiendo no siempre activamente abajo CtrA, lo que sugiere que la regulación más compleja que estaba pasando. Además, el trabajo más reciente mostró que la degradación CtrA requiere cambios en segundos mensajeros, moléculas pequeñas que ayudan a diferentes vías de células se comunican entre sí. Degradación CtrA también necesita desfosforilación de proteínas conocidas como adaptadores, Chien indica.
Su estudiante graduado Kamal Joshi descubrió que eran necesarias estas proteínas adicionales para crear un andamio que unía el sustrato CtrA a la proteasa ClpXP. Es importante destacar que este andamio tenido que unir las pequeñas segundos mensajeros de moléculas con el fin de mantener CtrA y tuvo que contener adaptadores adecuadamente desfosforilado con el fin de mantener la proteasa ClpXP.
“Al exigir que estas dos entradas, la célula se asegura de que la degradación de CtrA sólo se produce en un momento muy específico,” Chien resume. “Demostramos que tres proteínas trabajan juntos como un adaptador multi-componente para estimular la degradación de CtrA en Crescentus Caulobacter. El adaptador sólo funciona cuando uno de los componentes, CPDR, es fosforilada y cuando otro componente, Popa, está obligado a la señalización molécula, diguanylate cíclico. Todo esto asegura que CtrA sólo se descompone durante una ventana específica en el ciclo de división celular de la bacteria “.
Chien recibió recientemente un contrato de cinco años, 1.400.000 dólares de subvención del NIH para explorar más a fondo cómo las bacterias lidiar con el estrés mediante la destrucción de sus propias proteínas. Su trabajo futuro debe revelar nuevas vías que podrían ser objeto de bloquear la virulencia bacteriana o para evitar que las bacterias puedan resistir los esfuerzos producidos por los antibióticos que se utilizan actualmente.
